De nombreux membres de l'équipe médicale ont participé à cette « Journée de Cadasil France » : Mme le Professeur Marie-Germaine BOUSSER (récemment nommée au conseil national d'éthique et présidente du conseil scientifique de Cadasil France), le Professeur CHABRIAT (responsable du CERVCO), le Docteur Dominique HERVE (neurologue en charge du CERVCO), Mme Anne JOUTEL (directrice de Recherche à l’INSERM, qui effectue des recherches sur CADASIL dans l’équipe du Professeur TOURNIER-LASSERVE), Mme Annie KURTZ (psychologue du service neurologie de l'hôpital Lariboisière et membre du conseil d'administration de Cadasil France), Mmes REYES et DELPERDANGE (psychologues), Mme Jocelyne RUFFIE (assistante du Professeur BOUSSER), Mme MOREL (assistante sociale travaillant à temps partiel pour le CERVCO), deux jeunes chercheurs en génétique (de l'équipe du Professeur TOURNIER-LASSERVE).
LE CONSEIL SCIENTIFIQUE DE CADASIL FRANCE
Le Professeur BOUSSER indique que ce conseil est en cours de création. Il aura une ouverture sur l'étranger et sera pluridisciplinaire. Lorsque sa composition sera achevée, elle sera précisée sur le site internet de l'association et dans une Lettre. En seront membres, notamment : le Professeur allemand Martin DICHGANS (de Munich), le docteur américain Anand VISWANATH (de Boston, qui a travaillé un an dans le service du Professeur BOUSSER sur les angiopathies), le Docteur Anne JOUTEL (directrice de recherches à l'INSERM), le Professeur CHABRIAT, le Docteur Dominique HERVE, le Professeur GODEFROY (du CHU d'Amiens, spécialiste des troubles neurocognitifs), le Professeur Pierre LABAUGE (du CHU de Nîmes), etc.
EXPOSE SUR LA RECHERCHE : Docteur Anne JOUTEL
Depuis l'identification du gène Notch3 en 1996, la connaissance a avancé par étapes, qui individuellement peuvent être perçues comme de petits pas en avant, avec des paliers.
Le rôle de la protéine Notch3 est maintenant mieux connu. Le gène s'exprime principalement dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux. Grâce à des cellules en culture et à la génération de souris (« modèle murin ») dans lesquelles le gène a été invalidé (pour que les souris ne produisent plus cette protéine), on a découvert qu'il a un rôle de « chef d'orchestre » dans la formation et la contraction des petites artères. Quand la pression artérielle (la tension) monte, il faut que le vaisseau se contracte pour que le débit sanguin reste constant ; à l'inverse, quand la pression artérielle baisse, le vaisseau doit se dilater. Notch3 joue un rôle majeur dans ces phémonènes de dilatation et contraction du vaisseau. Il contrôle l'expression d'autres gènes qui sont les « musiciens » de ce mécanisme. L'identification de ces gènes est en cours. La démonstration de ce rôle de chef d'orchestre est récente.
La connaissance de l'impact des mutations CADASIL du gène Notch3 a également progressé. Les différentes mutations identifiées dans les familles concernées par Cadasil sont proches et donc elles devraient avoir les mêmes types de conséquences.
En fait, il existe deux grandes classes de mutations de Notch3 et il est possible que la stratégie médicamenteuse devra être développée différemment pour chacune.
La première classe conserve la fonction normale de la protéine et lui fait acquérir des fonctions supplémentaires. C'est la plus fréquente. Elle représente 89 % des mutations et 96 % des familles.
La seconde classe quant à elle modifie l'activité de la protéine. Elle représente 11% des mutations et 4% des familles. Ces mutations se trouvent à un emplacement particulier du gène (d'une façon imagée : c'est la « partie de la serrure en contact avec la clé »).
Des travaux seraient nécessaires pour identifier le tableau clinique (symptômes, évolution,...) selon que les familles de patients ont une mutation de l'une ou l'autre des deux classes.
Un premier modèle de souris développant des lésions des vaisseaux semblables à celles qui sont observées chez les patients a été généré. L'analyse de ce premier modèle suggère que les mutations affectent la contractilité des vaisseaux.
Un nouveau modèle a été conçu : les souris développent, en plus des lésions des vaisseaux, des lésions cérébrales lors du vieillissement. Comme dans la maladie humaine, il y a des accumulations de matériau GOM (Granular Osmiophilic Material) dans la paroi des vaisseaux, mais ils ne sont pas bouchés ou et leur paroi n'est pas épaissie. Ces résultats suggèrent que tout ou partie des lésions du cerveau seraient causées par une perturbation de la réactivité, de la contraction, des vaisseaux.
Avec ces souris, il va être possible de tester différentes stratégies de traitements :Exposé du Professeur HUGUES CHABRIAT
- faut-il baisser la tension ou est-ce dangereux ?
- faut-il plutôt chercher des médicaments agissant sur la contraction des vaisseaux ?
Les orientations des classes de médicaments à tester aux différentes étapes de la maladie vont maintenant pouvoir être définies. Les travaux d'étude génétique sont complémentaires aux travaux cliniques conduits par le Professeur CHABRIAT. L'IRM sera utilisée pour le travail de Recherche sur les souris.
Mme JOUTEL indique que les travaux de différents laboratoires dans le monde sont complémentaires. Par exemple, le nouveau modèle de souris « CADASIL » a été conçu en Allemagne, près de Berlin, et est analysé en France. Des équipes travaillent sur la maladie à Boston (USA), au Japon, etc.
Une famille franco-portugaise présente toutes les caractéristiques de la maladie Cadasil (transmission autosomique dominante, mêmes atteintes de la substance blanche cérébrale, etc.) alors que ses membres malades ont aucune mutation du gène Notch3. Il est probable que d'autres gènes soient sous la dépendance de Notch3. CADASIL est un acronyme (mot formé d'initiales de différents mots) qui est descriptif des anomalies et symptômes. Il peut en fait correspondre à plusieurs caractéristiques génétiques.
Le Professeur CHABRIAT présente Mme Stéphanie MOREL, qui travaille à temps partiel comme assistante sociale du CERVCO depuis quelques mois.
Elle assure une permanence téléphonique le jeudi de 17H à 18H (contacter le standard de l'hôpital Lariboisière au 01.49.95.65.65 et demander le poste 5332). En dehors de cet horaire, il est possible de lui enregistrer un message téléphonique ou de contacter d'autres personnes de l'équipe médicale : Mme HELLO (secrétaire du CERVCO), Mme RUFFIE (assistante du Professeur BOUSSER), Mme REYES (psychologue, affectée à mi-temps au CERVCO), Mme KURTZ (psychologue du service neurologie).
Le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)
Le protocole de suivi des patients sur trois ans concerne actuellement 199 personnes, dont certains ont eu trois visites. D'autres patients ont rejoint l'étude plus récemment.
Le financement de cette étude par le ministère de la Santé s'achèvera en juin 2008 (400 000 € avaient été attribués sur quatre ans). Une demande a été déposée pour une prolongation de l'étude de deux années supplémentaires (budget nécessaire : 200 000 €).
Les données collectées vont permettre de définir les critères d'évaluation des médicaments qui modifieraient l'évolution de la maladie. Une réunion récente avec un spécialiste en méthodologie a permis de réfléchir aux stratégies de tests (nombre de patients nécessaires pour prouver l'efficacité d'un traitement, etc.). Ce travail va être complété avec un épidémiologiste. L'objectif est d'être prêts dans un an en ce qui concerne la stratégie d'évaluation thérapeutique afin de contacter des laboratoires pharmaceutiques développant des molécules qui correspondent aux besoins de traitements identifiés par la Recherche.
La même étude est conduite en Allemagne. Les données regroupées concerneront 300 à 400 personnes.
Test médicamenteux (Donepezil)
En 2006, la filiale américaine du laboratoire EISAI avait financé le test d’un traitement symptomatique (ARICEPT, utilisé pour les malades d’Alzheimer). Ce test médicamenteux avait pour but de traiter les troubles de l’attention, de la concentration et de la mémoire.
Il s’agissait d’une étude internationale, portant sur 168 patients atteints de CADASIL dans différents pays (Allemagne, Canada, Italie, Suisse, Suède, Etats-Unis, Royaume Uni, Norvège, Espagne, Finlande, …) dont environ 25 en France. 82 de ces participants ont reçu un placebo pendant ce test, qui a duré 18 semaines. Les 168 participants avaient été sélectionnés parmi 267 candidats, en fonction de critères déterminés pour cette étude. Ils avaient été répartis en deux groupes comparables (pourcentage ayant de l'hypertension, âge moyen, évolution de la maladie...)
Pour EISAI, il s’agissait d'une étude d'opportunité, CADASIL étant un modèle assez unique pour évaluer l'effet de ce traitement sur les troubles de la mémoire et de l'attention en lien avec une maladie vasculaire. Différentes maladies des artères en rapport avec des facteurs de risque vasculaire (comme le diabète ou l'hypertension artérielle) peuvent provoquer des lésions cérébrales identiques à celles observées dans le cas de CADASIL, conduisant à des troubles des fonctions dites « exécutives ».
Au niveau du cortex cérébral, des substances neuro-médiatrices interviennent dans le fonctionnement des neurones. Un de ces neuro-transmetteurs, l’acétylcholine, baisse pendant la maladie d’Alzheimer et serait aussi diminué dans une maladie comme CADASIL après la survenue des lésions d'origine vasculaire. Le traitement ARICEPT a pour objectif de compenser en partie cette réduction de l'acétylcholine au niveau cérébral et est utilisé fréquemment au cours de la maladie d'Alzheimer à un stade où le déficit de mémoire est déjà important.
CADASIL peut être à l'origine de troubles cognitifs, vers 40 ou 50 ans et parfois plus précocement ou plus tardivement. Ce sont les fonctions exécutives qui sont touchées en premier (difficultés de concentration, d'organisation pour des tâches complexes).
Le test thérapeutique avec les laboratoires EISAI avait pour but d'améliorer les symptômes cognitifs, en particulier ceux en rapport avec l’attention, la concentration, ou responsables de la fatigabilité, grâce à la molécule dénommée donepezil.
Des examens précis ont été réalisés pour chaque participant avant, durant et après leur participation à ce protocole. Des tests psychologiques approfondis évaluaient notamment les capacités d'attention et de rapidité (en tenant compte de l'âge, du milieu, du métier, etc.), de raisonnement, d'attention, de mémoire (événements récents ou anciens), les visions socio-constructives et exécutives, l'humeur.
Les résultats de cette étude ont été publiés en février 2008. Le score global n'est pas significativement différent entre les participants ayant pris du donepezil et ceux sous placébo.
Par contre, sous traitement, la rapidité d'exécution de certaines tâches était significativement améliorée.
En conclusion, d'après les résultats obtenus, le traitement par donepezil pourrait bénéficier aux patients ayant essentiellement des troubles des fonctions exécutives, bien que les participants n'aient pas toujours signalé d'amélioration significative sur leur qualité de vie.
Cette molécule pourrait donc faire partie de l'arsenal thérapeutique, et être parfois utile aux patients présentant une atteinte des fonctions exécutives, mais pas trop sévèrement atteints.
Cet essai est positif à de nombreux points de vue :
- il s'agit du premier essai thérapeutique dans CADASIL, qui prouve qu'au niveau international différentes équipes sont prêtes pour évaluer des traitements de la maladie ;
- ce traitement peut avoir un effet positif chez certains patients, ce qui n'est pas négligeable ;
- on peut se servir de cette expérience et de la méthode pour monter de nouveaux essais de traitements;
- ce test était d'envergure internationale, avec une publication dans le journal Lancet Neurology.
Nouvelles études potentielles
De nombreux patients (30 à 40 %) se plaignent d'apathie (manque général de motivation) au cours de CADASIL. Il s'agit donc d'un symptôme important de la maladie. Une étude plus élaborée de ce symptôme va être prochainement lancée. Sonya REYES (psychologue) rencontrera 30 à 40 patients dans ce cadre.
La détermination de marqueurs plus précis à l’imagerie pourrait être importante dans l'avenir. En fin d’année 2008, un projet de recherche sera lancé avec le CEA (Commissariat à l’Energie Atomique) de Saclay, en utilisant l'imagerie par résonance magnétique à 7 teslas (seul appareil en France actuellement) permettant d'obtenir des résolutions de l'ordre de la centaine de microns pour visualiser le cerveau. La participation de 30 patients volontaires sera nécessaire.
Une post-doctorante chinoise va rejoindre l'équipe du Professeur CHABRIAT pendant 18 mois. Elle participera à différents projets de recherche clinique sur CADASIL.
Questions et Réponses
Les traitements antiplaquettaires peuvent-ils protéger contre les risques d’Accidents Vasculaires Cérébraux ?
Le Professeur BOUSSER indique que la prise régulière d’aspirine semble favorable. Il n’y a jamais eu d’étude prouvant son efficacité dans le cas de Cadasil, mais on peut raisonner par comparaison avec les autres infarctus cérébraux pour lesquels l’aspirine baisse le taux de récidive de 20 %. Une dose de 75 mg semble adaptée. L’aspirine ne doit pas être consommée à jeun et dépasser 1,3 gramme augmente les risques au niveau digestif.
Les statines sont prescrites en cas d’hypercholestérolémie. Cette nouvelle classe de médicaments réduit également le risque d’infarctus du myocarde et d’infarctus cérébraux. Mais il n’y a pas eu de mesure d’impact sur le débit sanguin. Il est souhaitable, au niveau actuel des connaissances, d’envisager ces traitements seulement en présence d'un taux de cholestérol trop élevé.
La biopsie de peau est-elle un moyen de diagnostic de Cadasil ?
Les Professeurs BOUSSER et CHABRIAT indiquent que seul le test génétique permet aujourd'hui de poser de façon certaine le diagnostic de Cadasil. L’imagerie médicale (IRM) et la biopsie sont indicatives. En révélant des signes caractéristiques, elles permettent de renforcer l'hypothèse diagnostique de la maladie. L’IRM permet par ailleurs de suivre l’évolution de la maladie.
Quels sont les résultats du protocole de suivi de 200 patients pendant 3 ans ?
Le Professeur CHABRIAT indique que les images IRM sont en cours d’analyse afin d’établir les marqueurs permettant de mesurer l’évolution de la maladie, même s’il n’y a pas d’aggravation des symptômes. Ces marqueurs seront très probablement utiles pour les futurs tests médicamenteux.
Sur le plan clinique, les connaissances acquises sont de plus en plus précises actuellement en ce qui concerne les symptômes, l’évolution, l’âge moyen, etc. ♦
La maladie en quelques mots
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