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AG 2009 - Conférences et débats
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Assemblée Générale de CADASIL France
du 28 mars 2009

Partie 2
Conférences scientifiques et médicales
Débat avec l’équipe médicale

De nombreux membres de l'équipe médicale ont participé à cette « Journée de Cadasil France » : Mme le Professeur Marie-Germaine BOUSSER (membre du conseil national d'éthique et présidente du conseil scientifique de Cadasil France), le Professeur CHABRIAT (responsable du CERVCO), le Docteur JOUVENT (responsable du projet de recherche par IRM haute définition), Mme le Docteur Anne JOUTEL (directrice de Recherche à l’INSERM qui effectue des recherches sur CADASIL dans l’équipe du Professeur TOURNIER-LASSERVE), Mme Annie KURTZ (psychologue du service neurologie de l'hôpital Lariboisière et membre du conseil d'administration de Cadasil France), Melles REYES et DUBOIS (psychologues), Mme Jocelyne RUFFIE (assistante du Professeur BOUSSER), Mme LEDER- MOREL (assistante sociale travaillant à temps partiel pour le CERVCO) et Mme HELLO (secrétaire du CERVCO).

Ecole de l'ADN : Madame ROCHETTE
Madame ROCHETTE est chargée de médiation scientifique au Généthon. Elle a participé à l'ensemble de l'après midi de discussion médicale afin de nous présenter une proposition d'initiation et aussi pour bénéficier du débat médical, nous rencontrer.
L'AFM (Association Française contre les Myopathies), qui organise le Téléthon, finance des stages réalisés par l'Ecole de l'ADN. Ce centre de formation et d'information propose des ateliers sur les avancées de la biologie et de la génétique pour tous les publics, notamment à destination d'associations, dans différentes villes. Ces stages sont animés par des scientifiques de haut niveau, dans un but de vulgarisation. L'objectif est de comprendre les chercheurs, de pouvoir discuter avec eux, d'avoir une meilleure compréhension du travail des scientifiques, d'avoir des bases de connaissances en biologie moléculaire et génétique, de pouvoir mieux expliquer la maladie CADASIL, de connaître ses règles de transmission et le test génétique, de comprendre l'échelle du temps de la Recherche.
Une formation de trois jours est donc proposée pour les membres de Cadasil France. Elle aura lieu en région parisienne, à Evry, dans les locaux du Généthon. Un groupe de douze à quatorze personnes doit être constitué. Ce stage est ouvert à toutes les personnes âgées de plus de quinze ans, intéressées par le sujet, sans aucune condition de connaissances préalables, ni médicale, ni sur Cadasil. Les dates fixées pour ce stage sont du mercredi 23 au vendredi 25 septembre 2009.
Chaque journée de formation durera 6 heures, avec des observations, expériences, travaux pratiques, discussions, visite du Généthon, une présentation par un expert de Cadasil, etc.

Yves DE SARS, membre du Conseil d'Administration, est chargé de suivre les inscriptions (yvesdesars@orange.fr, tel. 02 43 81 21 10) et de renseigner les personnes intéressées.
Cette formation est gratuite. Les frais de repas seront pris en charge par Cadasil France. L'association pourra également accorder une aide financière pour les frais de transport et logement, sous conditions de ressources, conformément au règlement intérieur de l'association.

Exposé sur la recherche génétique : Docteur Anne JOUTEL
Depuis l'identification du gène Notch3 en 1996, la connaissance a avancé par étapes.
Cette année encore, des progrès ont été effectués dans la connaissance des mécanismes de la maladie.
1) Un nouveau modèle de souris transgéniques développant des lésions du cerveau a été généré
Un 1er modèle de souris développant des lésions des vaisseaux semblables à celles qui sont observées chez les patients avait été construit en 2003. Cependant, des analyses approfondies ont révélé que ces souris ne développaient pas de lésions du cerveau.
En collaboration avec un laboratoire allemand dirigé par le Pr Norbert Hübner à Berlin, un nouveau modèle de souris transgénique a été conçu.
Ces souris résultent d’un bricolage génétique sophistiqué visant à faire exprimer par la souris une plus grande quantité de protéine Notch3 (environ 4 fois plus) dans les mêmes territoires, en particulier aussi bien dans les grosses artères du cerveau que les plus petits vaisseaux qu’on appelle les capillaires, et de surcroit avec une mutation CADASIL.
Des souris-contrôles sur exprimant aussi la protéine Notch3, mais normale, sans la mutation, ont également été produites.

Les vaisseaux et le cerveau de ces nouvelles souris transgéniques ont été analysés en détail de l’âge de 1 mois jusqu’à l’âge de 20 mois. Nous rappelons ici qu’une souris normale vit en moyenne 24 mois. Ces nouvelles souris transgéniques avec la mutation CADASIL présentent, dès l’âge de 1 mois, dans les vaisseaux cérébraux l’accumulation caractéristique de la partie extracellulaire du récepteur Notch3 et dès l’âge de 5 mois, les dépôts caractéristiques appelés « GOM » que l’on voit au microscope électronique. De façon intéressante, on détecte chez ces souris, à partir de l’âge de 12 mois, les premiers signes de souffrance dans la substance blanche du cerveau et à 20 mois des lésions franches de la substance blanche mais pas du cortex (surface du cerveau), ainsi qu’une réduction du débit sanguin dans tout le cerveau.

L'intérêt d'obtenir des souris développant les mêmes lésions que chez l'homme est de pouvoir les étudier au long de leur vie et d’analyser la chronologie des événements. En particulier, il a été observé chez ces souris que la paroi des artères cérébrales n’était pas épaissie, que les artères cérébrales n’étaient pas sténosées (rétrécies), que les cellules de la paroi des artères n’étaient pas altérées et que les vaisseaux cérébraux étaient étanches. En revanche, il a été observé une atteinte des tous petits vaisseaux (les capillaires) qui se raréfiaient au niveau de la substance blanche. De plus, il a été mis en évidence à un stade très précoce (avant l’apparition des lésions du cerveau) une anomalie de la contractilité des artères. Ces résultats suggèrent que les deux anomalies initiales dans la maladie CADASIL sont d’une part un défaut de fonctionnement des artères qui ne se dilatent pas bien et d’autre part une atteinte des tous petits vaisseaux, conduisant à une réduction de la perfusion cérébrale (diminution de l’irrigation du cerveau) en particulier dans les zones profondes du cerveau. En revanche, il semble que la dégénérescence (destruction) des artères (qui n’est pas observée dans ce modèle) soit un processus assez tardif dans la maladie.

Ce nouveau modèle n’est cependant pas parfait puisque les souris ne développent pas tous les symptômes de la maladie CADASIL, comme les AVC. Il reste donc à chercher les facteurs qui provoquent ces AVC. En revanche, ces souris seront très utiles pour commencer à évaluer des stratégies de traitement, par exemple à tester si une baisse de la tension artérielle peut retarder l’apparition des lésions du cerveau.
Ces souris seront également très utiles pour continuer à étudier les mécanismes de la maladie en particulier les causes du dysfonctionnement des artères et de la réduction des capillaires.

2) Vers l’identification des protéines qui composent les GOM (Granular Osmiophilic Material)
Les GOM sont caractéristiques et spécifiques de la maladie CADASIL. Il s’agit de dépôts observés au microscope électronique à la surface des cellules musculaires lisses à proximité de la protéine Notch3, qui elle aussi s’accumule. Les GOM ont été découverts il y a maintenant plus de 15 ans, mais, on ne connaît toujours pas leur composition. Des travaux du laboratoire laissent maintenant penser que les GOM pourraient contenir des protéines qui s’accrochent anormalement à la protéine Notch3 lorsque celle-ci est mutée et que la séquestration de ces protéines pourrait jouer un rôle causal dans la maladie.
Le laboratoire a entrepris la caractérisation de ces GOM par des techniques de biochimie sophistiquées faisant appel à la spectrométrie de masse, en utilisant des artères provenant des souris transgéniques Notch3, qui sont disséquées sous loupe.

Des résultats prometteurs ont été obtenus. Une importante piste de travail, qui représente le début d'un long programme de Recherche, est de comprendre ce qui se passe quand la protéine Notch3 s'accumule, devient une « glu » à laquelle s'adhèrent d'autres protéines.

Il faut aussi noter que la souris est différente de l'homme et donc toutes les connaissances acquises sur ces animaux de laboratoire nécessiteront d'être approfondies et complétées sur l'humain.

Exposé du Professeur Hugues CHABRIAT
Le professeur CHABRIAT présente Alexia BOURGEOIS, psychologue, qui travaillera à mi temps au CERVCO à partir du mois de mai, en particulier sur les troubles de l'attention et la mémoire.

● Le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)
L'étude de suivi des patients sur trois ans, dont le budget était de 400 000 euros jusqu'en 2007 a obtenu une extension de financement de 290 000 euros afin de continuer le programme de suivi.
Le but initial en 2003 était de suivre 200 patients pendant trois ans. En fait, le cap des 200 participants a été atteint fin 2007, il fallait donc une prolongation de moyens pour que les derniers patients inclus dans cette étude soient suivis pendant 3 ans et pour prolonger le suivi des premiers participants, sur une période totale de 54 mois (4 ans et demi).
L'objectif est que 250 patients soient suivis en 2010 avec les mêmes examens sur une longue période, selon les mêmes méthodes (IRM, tests de mémoire et concentration, prélèvements biologiques, suivi clinique) et avec la même analyse des données. Actuellement, ce sont 214 personnes qui font partie de ce programme. 

● IRM : beaucoup de résultats doivent être traités. 472 examens IRM ont été réalisés par l'équipe de Paris (pour chaque participant à l'étude : au début, puis après 18, 36 et 54 mois) et 226 par l'équipe allemande de Munich. Les IRM faites à Paris sont traitées à Lyon (par des moyens automatiques : mesure des lésions, des petits infarctus et micro saignements). Une équipe de l'hôpital Lariboisière s'y déplace pour compléter l'examen de chaque IRM et valider les résultats. L'analyse est compliquée, demande du temps et progressivement les résultats vont s'affiner. L'objectif est de pouvoir mieux mesurer l'évolution, ce qui permettra aussi d'évaluer l'efficacité de futurs essais de traitements.

● Examens cognitifs (mémoire, concentration, attention) : entre deux évaluations, séparées de 18 mois, il a été déterminé que l'évolution du résultat dépend de l'état cognitif du début. Le score cognitif global ne dépend pas de l'âge et du sexe, ni du handicap initial. L'évolution est en général lente et présente peu de différences entre deux évaluations séparées d'un an et demi.

Globalement, en 18 mois, il y a peu de modification au plan clinique. D'où l'importance de prolonger le suivi sur une période plus longue. On constate que l'évolution en 18 mois du score sur l'échelle de handicap (score de Rankin : 0 si aucun symptôme, 1 si petits symptômes et pas d'incapacité, 2 si faible handicap, 3 si handicap modéré et besoin de l'aide d'un tiers pour certains actes, 4 si la personne n'est pas autonome, a besoin d'aide dans les gestes quotidiens, 5 si prise en charge nécessaire, « nursing ») évolue sur une période de 18 mois si le patient présente déjà de nombreuses lacunes cérébrales (petites cavités du tissu nerveux qui sont le résultat de petits infarctus) et des lésions étendues de la substance blanche.
L'évolution de la maladie n'est donc pas linéaire. Ceux qui ont peu de symptômes évoluent peu. Ceux qui s'aggravent le plus sont ceux qui ont déjà des signes de gravité de la maladie.

Il est nécessaire de mieux identifier ce qui varie au niveau des IRM, de mieux comprendre ce qui se passe dans le cerveau quand les lésions s'installent. Les premiers résultats du programme de suivi montrent qu'on peut mesurer de façon quantitative l’évolution des lésions.

Il est difficile de mettre en évidence les modifications du nombre d’infarctus, cela dépend des critères d'évaluation des observateurs. Les images IRM des participants étaient jusqu'ici interprétées pour chaque étape du suivi de façon séparée. Il s'avère en fait nécessaire que ce travail soit réalisé en présence de l’ensemble des données obtenues à Mois 0, à Mois 18, à Mois 36, etc. pour déterminer l’évolution de ces lésions.

A moyen terme, tous ces résultats permettront de définir les critères utiles pour évaluer l'impact d'un futur médicament.

● Nouvelle étude
Une étude va débuter dans les prochains mois. En effet, même à l'intérieur d'une même famille, les lésions de la substance blanche peuvent varier de façon considérable. Le Professeur DICHGANS, de Munich, s'intéresse à cette variabilité entre personnes. Une première étude, sur 151 patients, a montré que l'âge et la pression artérielle, ainsi que l'appartenance familiale ont un impact sur l’étendue des taches. Ceci n'a pas de lien avec la sévérité de la maladie. Plusieurs équipes en Europe vont travailler sur ce sujet. Un nouveau consentement sera probablement demandé à tous les participants de l’étude de suivi pour ce nouveau programme.

● Utilisation des tests génétiques pour la Recherche
Les patients ayant eu un prélèvement ADN sanguin en vue d'un diagnostic génétique de CADASIL vont être contactés pour un amendement au document de consentement qu'ils avaient signé. En effet, ces prélèvements faits dans un but de diagnostic ne peuvent pas être utilisés pour la Recherche, notamment pour rechercher si d'autres facteurs génétiques interviennent pour expliquer la variabilité des taches blanches (cf. ci-dessus).
Un courrier leur sera donc adressé pour leur demander un accord afin que leur ADN puisse être exploité pour les études sur la maladie.

Exposé du Docteur Eric JOUVENT
Etude IRM à très haute résolution
Les examens IRM habituels sont réalisés à l’aide d’appareils dont la puissance est de 1,5 Teslas, ce qui correspond à 30 000 fois le champ terrestre (unité de mesure qui caractérise le champ magnétique, la force de l'aimant). Le but de cette étude est d'utiliser les moyens techniques de Neurospin, à Saclay en région parisienne où un nouvel imageur dont la puissance de 7 Teslas permettra de majorer l'image de la surface du cerveau avec une meilleure résolution, de mieux comprendre les conséquences des lésions sur la morphologie des sillons du cortex (qui est modifiée quand il y a des taches blanches), de voir le corps cellulaire des neurones plus finement, ainsi que les petits vaisseaux, de mesurer l'atrophie du cerveau (phénomène naturel à partir de 40 ans, mais qui est plus important chez les patients les plus atteints, qui ont fait le plus d'infarctus).

Il existe uniquement 20 appareils de cette capacité dans le monde et aucune étude clinique n’a encore été faite avec cette technologie.

CADASIL est une affection micro vasculaire cérébrale qui représente un modèle clinique pour l’étude de l’impact des lésions tissulaires sous-corticales en général sur la structure, la morphologie et la fonction du cortex cérébral. Les résultats de l'étude auront donc un intérêt au delà de Cadasil.
L’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique à haut champ (7 teslas) et à très haute résolution (environ 100 microns) dans ce modèle de troubles cognitifs d’origine vasculaire « pure » pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes reliant les lésions sous-corticales provoquées par les AVC et les phénomènes dégénératifs qu'elles provoquent dans CADASIL. Elle devrait permettre de mieux comprendre les modifications survenant au niveau du cortex cérébral au cours des micro-angiopathies cérébrales et leurs conséquences cliniques, en particulier au plan cognitif.

Ces données permettront d’autre part de préciser les mécanismes impliqués au cours des démences d’origine vasculaire ou mixtes et de mieux comprendre la place des phénomènes dégénératifs au niveau du tissu cérébral survenant à la suite de l’accumulation des lésions d’origine vasculaire.
Ce nouvel imageur permettra de mieux voir les petits vaisseaux qui nourrissent les zones profondes du cerveau et qui sont rarement visibles, de mieux caractériser la nature du cortex (surface) cérébral et d'observer des lésions en dehors des taches blanches. Ces informations plus précises donneront une meilleure connaissance de la maladie.

Trente patients et trente personnes volontaires qui ne sont pas atteintes de Cadasil (sujets témoins ayant les mêmes âges et sexes que les 30 patients) auront deux visites, espacées de 18 mois. L'étude sera lancée dans quelques semaines, après avoir obtenu l'accord du Comité National d'Ethique.
Les patients qui seront contactés pour leur proposer de participer sont ceux déjà suivis dans le Programme Hospitalier dont il a été question précédemment.

L'examen durera environ une heure, dans une salle plus grande que pour les IRM habituels, avec plus de sécurité et de surveillance. Il n'y a pas d'injection de produit de contraste. Le champ magnétique étant plus fort, il y a plus de bruit mais une protection adaptée est utilisée. L’examen se déroule habituellement sans la moindre difficulté, certains patients ont ressenti quelques nausées passagères. L’équipe en charge du projet recherche d’ores et déjà les volontaires parmi les patients et les membres non atteints de la maladie qui souhaitent participer à cette étude.

Questions et Réponses
Est-il possible de renforcer l'information des médecins de toutes spécialités sur Cadasil ?
Réponse des Professeurs BOUSSER et CHABRIAT : l'information de tous les médecins sur l'ensemble des maladies rares est difficile. Avec la mise en place de moyens de référence comme le site internet Orphanet et de centres de référence comme le CERVCO, il est maintenant plus aisé pour un professionnel d'obtenir des informations si un patient de CADASIL s'adresse à eux. Il serait cependant souhaitable que les grands organismes de santé aient un site d'information unique avec des informations officielles.
Le Cervco met en place un réseau d'experts dans toutes les régions. Ils auront accès à un espace protégé d'informations communes sur le site internet du centre de référence.

Est-ce que l'on peut être sûr qu'une personne placée dans un établissement, par exemple une maison de retraite, reçoive les soins et les médicaments appropriés alors que le personnel ne connaît pas la maladie ?
Au delà de cette question, il s'agit de savoir quelles relations sont possibles et souhaitables entre les institutions qui reçoivent les malades et le CERVCO.

Et : Comment faire pour que les centres hospitaliers aient un minimum de matériel (lève-personne, lits adaptés, etc.) ?
Réponse des Professeurs BOUSSER et CHABRIAT : en cas de besoin, il faut écrire au directeur de l'établissement pour demander les moyens indispensables à la prise en charge et demander à l'équipe médicale de se mettre en relation avec celle du CERVCO ainsi que des experts régionaux référents dont un réseau est en cours de mise en place.
Complément du Dr HERVE (Cervco) après l'AG : « La perte d'autonomie qui caractérise l'évolution de la maladie chez certains patients atteints de CADASIL, est liée à la survenue d'infarctus cérébraux. La plupart des acteurs médicaux et paramédicaux dans les maisons de retraite ont une expérience dans la prise en charge des patients ayant eu un infarctus ou une hémorragie cérébrale car il s'agit d'une maladie fréquente chez le sujet âgé. CADASIL présente bien sûr des spécificités liées en particulier à l'accumulation de ces accidents vasculaires cérébraux et à l'installation progressive de troubles des fonctions motrices et intellectuelles. La connaissance de ces spécificités et des principales caractéristiques de la maladie peut aider à une meilleure prise en charge. L'une des missions de notre centre de référence (le CERVCO) est de diffuser des informations concernant les caractéristiques de la maladie et la prise en charge des patients atteints de CADASIL. Ces informations sont accessibles sur le site internet du CERVCO, et il faut inciter tous les acteurs qui participent à la prise en charge d'un patient CADASIL à les consulter. »

Est-ce un pur hasard si dans une famille touchée par CADASIL il y a de nombreux cas de maladies neurologiques, notamment la maladie de Charcot ?
Réponse du Dr HERVE obtenue après l'assemblée générale : « Il n'y a pas d'association (en dehors de celle liée au hasard) entre CADASIL et la maladie de Charcot ».

Une personne soignée à Lariboisière fait part de son cas qui a été difficile à diagnostiquer. Elle n'aurait pas d'ascendants familiaux connus ayant eu les symptômes de CADASIL. On a fini par découvrir un gène muté sur l'exon 24, confirmant ainsi le diagnostic de CADASIL. Comment cela est-il possible ? Quelles sont les conséquences pour la transmission aux enfants ? Est-ce qu'il existe d'autres cas de ce type en France ou dans le monde ?
Réponse du Docteur JOUTEL (après l'AG) : « Cette patiente mentionne qu'aucun de ses deux parents n'avait les symptômes de la maladie CADASIL. Ceci n'est pas la situation la plus fréquente mais est tout à fait possible pour plusieurs raisons :
1) Le parent porteur de la mutation a pu décéder prématurément d’une autre affection avant que les symptômes de la maladie CADASIL n'apparaissent.
2) Nous savons maintenant que les symptômes de la maladie CADASIL peuvent être extrêmement mineurs et cela jusqu’à un âge avancé (après 80 ans).
3) De plus, il existe dans la maladie CADASIL ce que l'on appelle des mutations de novo. Il s'agit pour un individu donné d'une mutation qui n a pas été transmise par un de ses deux parents mais d'une mutation apparue spontanément chez cet individu.

Dans la maladie CADASIL, les mutations sont le plus souvent détectées dans les exons 3 et 4 du gène Notch3 mais elles peuvent siéger en théorie dans n'importe quel autre exon compris entre le n°2 et le n°24. A ma connaissance, effectivement aucune mutation n'a été rapportée jusqu'à présent dans l’exon 24, mais il n’existe pas de catalogue officiel de toutes les mutations détectées dans la maladie CADASIL. Le risque pour la descendance d’être porteur de cette mutation est le même que pour les autres mutations CADASIL, c est à dire de 1 sur 2. Il s agit bien sûr d'un risque statistique. »

CADASIL peut-elle être à l'origine ou du moins accentuer des problèmes cardiaques, urinaires et rénaux, oculaires, auditifs et d'origine gastro-intestinale ?
Réponse du Dr HERVE obtenue après l'assemblée générale : « CADASIL peut être responsable de symptômes ORL (acouphènes et baisse de l'audition). Des explorations très complètes peuvent être réalisées à Lariboisière chez les patients qui se plaignent de ces symptômes. Les troubles fonctionnels urinaires (fuites ou rétention exposant au risque d'infection urinaire) peuvent survenir dans les phases avancées de la maladie. Les symptômes d'origine cardiaque, ophtalmologique ou gastro-intestinale ne sont pas directement liés à CADASIL. L'alitement prolongé dans les formes sévères peut bien sûr diminuer le transit intestinal, mais des traitements dédiés sont disponibles et le plus souvent au moins partiellement efficaces ».

Combien d'équipes médicales travaillent-elles dans le monde sur CADASIL et avez-vous des informations sur la Recherche internationale ?
Réponse des Professeurs BOUSSER et CHABRIAT et de Mme JOUTEL : il y a peu de laboratoires dans le monde travaillant sur Cadasil. Deux principales raisons à cela : la maladie ayant été découverte en France, les américains ont longtemps considéré qu'ils n'étaient pas concernés et que la rentabilité d'une telle recherche était faible avec un risque élevé de résultat négatif. Actuellement :
  • deux laboratoires à Boston (USA) ont une activité concernant Cadasil : génération de souris, exploration du mécanisme des migraines,
  • un laboratoire en Suède étudie l'aspect moléculaire,
  • un autre en Finlande étudie Cadasil et a des échanges avec l’équipe française,
  • l'équipe allemande collabore étroitement avec la France,
     
  • l'Italie a une petite activité.
En France, le Plan Alzheimer 2008-2012 est une priorité nationale. En fait, ce plan s'intitule « Alzheimer et maladies apparentées ». Il devrait aussi s'intéresser aux maladies vasculaires telles que Cadasil.  ♦

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Date de création : 24/07/2009 @ 17:02
Dernière modification : 21/03/2012 @ 09:51
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